LA TERMINOLOGIE ET LES NOTIONS SCIENTIFIQUES
Le compte rendu sur le FLUORURE Numéro #9

Relativement au fluorure, s’il était un oligoélément essentiel, il devrait donc y avoir une dose optimale qui aura un effet bénéfique sur la santé, y compris la santé dentaire et une dose excessive qui deviendra toxique.

 

Ceci nous amène à élaborer sur la terminologie et sur quelques notions scientifiques de base que l’on n’aborde pas souvent dans le débat. Le volumineux rapport du U.S. National Research Council, intitulé Fluoride in Drinking Water, a Scientific Review of EPA’s Standards, publié en 2006 est la plus sérieuse analyse de l’apport en fluorure aux États-Unis en calculant les facteurs de risque.

DOSE-RÉPONSE OU DOSE-EFFET

On parle de relation dose-réponse ou dose-effet ou encore relation exposition-réponse, pour faire référence aux effets d'une dose d'une substance active, fusse-t-elle un oligoélément, sur un individu ou sur un groupe d'individus. La relation dose-réponse ou dose-effet dépend de plusieurs facteurs, comme l'âge, le poids, l’état de santé ou de la nutrition, la présence d’autres substances toxiques, le type de substance et la durée de l’exposition.

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La substance peut être de nature médicamenteuse, mais aussi chimique, naturelle ou toxique. Le moment de l’exposition dans le cycle de la vie peut aussi avoir son importance car il est possible que certains produits soient sans effet sur un individu adulte mais qu’ils pourraient être plus bénéfiques, comme on le croit pour le fluorure, durant la formation des dents mais être délétères pour un embryon ou un jeune bébé. La relation dose-réponse doit être étudiée sur tous ses angles pour comprendre l'action d'une substance au niveau de la santé.

 

La relation dose-effet ou relation exposition-réponse ou plus simplement écrite dose-réponse exprime le changement d'effets, sur un organisme, provoqué par une quantité différente de la substance active après un certain temps d'exposition. Elle peut s'appliquer à des individus, par exemple si une petite quantité n'a aucune incidence, alors qu'une dose plus importante peut être mortelle. Dans une population, un certain nombre d’individus peuvent être affectés alors que la majorité ne le sera pas. Des études de pharmacocinétique et  de toxicologie permettent de comprendre les mécanismes d’action de la substance et la cible des tissus qui seront touchés. Le concept de dose-réponse est donc au cœur des études scientifiques sur les nutriments, les oligoéléments, les substances toxiques et les contaminants.

 

SEUIL TOXIQUE 

La notion de seuil toxique s’avère importante pour un nutriment, car elle sert à fixer des normes quant à la quantité optimale pour le maintien de la santé et quant à la quantité à la limite supérieure qui deviendra toxique. La valeur seuil représente la quantité minimale sous laquelle il ne se produit pas d’effet toxique. Au-dessus de ce seuil, l’effet observé dépendra de la dose.  Ce seuil s’explique par le fait que le corps humain est constitué d’un grand nombre de types de cellules, de tissus et d’organes ayant une sensibilité variable, certains étant plus sensibles à certaines substances que d’autres. De plus, l’organisme possède des mécanismes de défense, d’excrétion ou d’adaptation mais il y perd toujours, ces mécanismes accaparent conséquemment une partie de son énergie pour y parvenir.

Le même principe s’applique à une population d’individus, car l’effet ou les nombreux effets néfastes possibles peuvent se manifester différemment d’une personne à l’autre, pourtant exposées à une même dose d’un nutriment ou d’une substance toxique.

 

DOSE SANS EFFET NOCIF OBSERVABLE (DSENO)

De ces concepts de la toxicologie, on a développé une terminologie qui y est associée. Parmi les plus importantes, on doit parler de la dose sans effet nocif observable (DSENO), appelée aussi « dose sans effet toxique », « dose maximale sans effet » ou « dose maximale sans effet néfaste observable ». Comme l’anglais demeure la langue la plus utilisée mondialement dans les publications scientifiques, on utilise l’acronyme NOAEL. : No Observable Adverse Effect Level. Elle se définie comme étant la dose la plus élevée d’une substance ne produisant aucun effet nocif observable au cours d'une étude de toxicité. Cette unité de mesure s’emploie plus particulièrement dans le domaine des faibles doses, donc bien applicable pour le fluorure.

 

LIMITE DE SÉCURITÉ (LSS)

On recommande aussi d’utiliser la limite de sécurité (LSS) qui est le niveau maximum qui peut être consommés quotidiennement sur une base chronique sans effets indésirables. Les limites de sécurités seront généralement bien inférieures aux niveaux qui entraîneraient des effets indésirables. Ils servent comme niveaux d’exposition de référence pour l’évaluation des risques pour la santé humaine. C’est la terminologie française – qui correspond en anglais aux termes Tolerable Upper Intake Levels (ULs) publiés par l’Institute of Medicine of the National Academies (IOM).

 

VALEUR TOXICOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE (VTR)

La valeur toxicologique de référence (VTR) est un indice toxicologique permettant, par comparaison avec l’exposition, de qualifier ou de quantifier un risque pour la santé humaine. Le mode d’élaboration des VTR dépend des données disponibles sur les mécanismes d’action toxicologique des substances et d’hypothèses communément admises. Dans le cas de la toxicité du fluorure, on pourrait prendre la fluorose dentaire modérée comme indice minimal de sa toxicité alors qu’il pourrait bien ne pas être l’indice le plus sensible malgré qu’il est le plus communément accepté. Les valeurs toxicologiques de référence (VTR) sont largement utilisées dans la démarche d’évaluation quantitative des risques sanitaires, processus décisionnel visant à fournir les éléments scientifiques essentiels d’une proposition ou d’une recommandation.

 

DOSE DE RÉFÉRENCE (DR)

Un autre terme intimement relié à la valeur toxicologique de référence (VTR) est la dose de référence (DR) qui vise à protéger adéquatement les nourrissons et les enfants mais qui, généralement, n’a pas considéré les embryons. En anglais on emploie les termes de «reference dose (RfD)». Elle se définit comme une estimation de l’exposition quotidienne d’une population humaine (incluant les sous-groupes les plus sensibles) qui serait probablement sans risque appréciable d’effets délétères durant toute une vie.

 

DOSE JOURNALIÈRE ADMISSIBLE (DJA) ou DOSE JOURNALIÈRE TOLÉRABLE (DJT)

La dose journalière admissible (DJA) (en anglais : Acceptable Daily Intake ou ADI) ou dose journalière tolérable (DJT) est la quantité d'une substance qu'un individu  devrait pouvoir ingérer chaque jour, sans risque pour la santé. Elle est habituellement exprimée en mg de substance par kg de poids corporel par jour (mg/kg/jour). Il faut bien comprendre ici que la dose maximale quotidienne est proportionnelle au poids de l’individu. La consommation maximale est donc, de fait, beaucoup plus faible pour un nourrisson que pour un individu adulte.

 

APPORTS JOURNALIERS RECOMMANDÉS (AJR)

Les apports journaliers recommandés (AJR) sont des valeurs-repères de quantité de micronutriment (vitamines et minéraux) nécessaires à la santé d’un adulte-type moyen. Elles sont utilisées en tant que référence pour l'étiquetage des produits alimentaires. Les termes «Valeur nutritionnelle de référence (VNR)», « Apports de référence » « Apports quotidiens de référence »  peuvent remplacer le terme « Apports journaliers recommandés » ou « AJR ».

 

DOSE QUOTIDIENNE RECOMMANDÉE

La dose quotidienne recommandée revient aussi à ce même concept relativement à un supplément nutritionnel ou à un médicament et elle sera généralement ajustée selon le poids et l’âge du sujet suivant une échelle de doses.

 

FACTEUR DE SÉCURITÉ (FS)

Dans le petit segment suivant, nous rapportons un extrait de l’Agence de protection de l’environnement des États-Unis qui reprend les concepts sur lesquels nous venons de fournir les définitions. Elle l’aborde dans une perspective reliée à la fluoration. L’extrait incorpore un autre concept très important en toxicologie, celui du « facteur de sécurité (FS) ». Ce concept octroie une marge de sécurité, généralement de 10, particulièrement essentielle quand les variables impliqués sont nombreux (âge, poids, statut nutritionnel,  état de santé, environnement) et que les sources d’apport de la substance étudiée sont multiples et variables, selon les individus, dans leur potentiel de contribution quantitative et dans le temps.

 

DESCRIPTION DE L'APPROCHE TRADITIONNELLE

 

Dans de nombreux cas, les décisions relatives au risque de toxicité systémique ont été prises par l'Agence en utilisant le concept de « dose journalière acceptable (DJA) » dérivée d'une « dose sans effet nocif observé (DSENO) (NOAEL en anglais) » déterminée expérimentalement. La DJA est généralement définie comme la quantité d'un produit chimique à laquelle une personne peut être exposée quotidiennement pendant une période prolongée (généralement toute sa vie) sans subir d'effet délétère. Le concept de DJA a souvent été utilisé comme outil pour prendre des décisions en matière de gestion des risques (par exemple, établir des niveaux admissibles de contaminants dans les denrées alimentaires et l'eau).

 

Une DSENO est une dose déterminée expérimentalement à laquelle il n'y avait aucune indication statistiquement ou biologiquement significative de l'effet toxique préoccupant. Dans une expérience avec plusieurs DSENO, l'accent réglementaire est normalement mis sur le plus élevé, ce qui conduit à l'utilisation courante du terme DSENO comme la dose la plus élevée déterminée expérimentalement sans effet indésirable statistiquement ou biologiquement significatif. La DSENO pour l'effet toxique critique est parfois simplement appelée DSENO. Cet usage, cependant, invite à l'ambiguïté en ce sens qu'il peut y avoir des effets observables qui n'ont pas d'importance toxicologique (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas « défavorables »). Par souci de précision, ce document utilise le terme DSENO pour désigner la DSENO la plus élevée dans une expérience. Dans les cas où une DSENO n'a pas été démontrée expérimentalement, le terme « dose minimale avec effet nocif observé (DMENO)» est utilisé. (Lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) en anglais.

 

Une fois l'étude critique démontrant l'effet toxique préoccupant identifiée, la sélection de la DSENO résulte d'un examen objectif des données disponibles sur la substance chimique en question. La DJA est ensuite obtenue en divisant la DSENO appropriée par un facteur de sécurité (FS), comme suit :

 

DJA (dose humaine) = (DSENO) (dose expérimentale)/FS. (Équation 1)

 

Généralement, le FS est constitué de multiples de 10, chaque facteur représentant une zone spécifique d'incertitude inhérente aux données disponibles. Par exemple, un facteur de 10 peut être introduit pour tenir compte des différences possibles de réactivité entre les humains et les animaux dans les études d'exposition prolongée. Un deuxième facteur de 10 peut être utilisé pour tenir compte de la variation de sensibilité parmi les individus de la population humaine. Le FS résultant de 100 a été jugé approprié pour de nombreux produits chimiques. Pour d'autres substances chimiques, dont les bases de données sont moins complètes (par exemple, celles pour lesquelles seuls les résultats d'études subchroniques sont disponibles), un facteur supplémentaire de 10 (conduisant à un FS de 1000) pourrait être jugé plus approprié. Pour certains autres produits chimiques, sur la base de réponses bien caractérisées chez les humains sensibles (comme dans l'effet du fluorure sur les dents humaines), un FS aussi petit que 1 pourrait être sélectionné.

 

Alors que la sélection initiale des FS semble avoir été plutôt arbitraire (Lehman et Fitzhugh, 1954), l'analyse ultérieure des données (Dourson et Stara, 1983) apporte un soutien théorique (et dans certains cas expérimentaux) à leur sélection. De plus, certains scientifiques, mais pas tous, au sein de l'EPA interprètent l'absence d'effets généralisés dans les populations humaines exposées comme une preuve de l'adéquation des SF traditionnellement utilisés.